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| 【立论依据】 肥胖及相关代谢综合征严重威胁人类健康,而内脏脂肪组织(visceral adipose tissue, VAT)慢性炎症是其关键致病因素。新近发现,正常个体VAT中定居着大量CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(VAT-resident T regulatory cell, VAT Treg),发挥维持VAT稳态、控制代谢平衡的关键作用;相反,在肥胖个体中,VAT Treg数量及比例显著减少,与体重指数、VAT炎症及胰岛素抵抗程度呈明显负相关。此外,与外周淋巴组织Treg相比,VAT Treg的T细胞受体库明显缩窄,提示VAT Treg具有组织抗原特异性。 【设计思路】 本方案拟在口服耐受理论基础上,通过给予小鼠高脂饮食的同时,口服正常小鼠VAT抗原,旨在特异性增强VAT Treg,进而改善肥胖相关慢性炎症及代谢障碍。 【实验内容】 给予小鼠高脂或正常饮食,同时用正常VAT抗原或无关抗原或PBS灌胃处理,检测各处理组体重及VAT重量、代谢指标(空腹血糖值、葡糖糖耐量及胰岛素抵抗试验等)、VAT炎症水平(VAT Treg、巨噬细胞及炎症因子等);分析各组VAT Treg的数量、频率、表型特征、抑制功能机制及抗原特异性。 【材料】 野生型雄性C57BL/6J小鼠、高脂及普通饲料、血糖仪及试纸、流式细胞分析仪、相关流式抗体、相关炎症因子ELISA试剂盒、荧光定量PCR仪、色谱仪及质谱仪等。 【可行性】 理论上可行:口服抗原可在小肠固有层CD103+树突状细胞以及维甲酸等作用下诱导产生抗原特异性Treg,已成为防治自身免疫病及移植排斥的理想策略。技术上可行:前期研究证实,口服VAT抗原可缓解高脂饮食诱导的肥胖小鼠VAT慢性炎症、葡萄糖耐量异常及胰岛素抵抗,同时伴随VAT Treg的频率显著增加,但淋巴结、脾及肝脏Treg频率无显著变化。后续将进一步研究诱导的VAT Treg表型特征、抑制功能机制及其抗原特异性,相关实验材料均已具备,技术均已掌握。 【创新性】 本方案拟通过VAT组织抗原特异性诱导VAT Treg,发挥高效性及靶向性防治肥胖相关慢性炎症及代谢障碍的作用,为相关临床应用提供新的免疫治疗策略。国内外未见相关报道。 |
| 关键词: 肥胖 胰岛素抵抗 内脏脂肪组织定居调节性T细胞(VAT Treg) 免疫治疗 抗原 |
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