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| 【目的】 心肌梗死(MI)是导致心力衰竭(心衰)的最常见原因,以慢性炎症反应为特点的心脏重构是心衰发展过程中的重要环节。然而,导致MI后慢性炎症反应的具体机制尚不完全清楚。1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种生物活性溶血鞘脂,本课题组前期发现S1P可减轻急性心肌缺血损伤。鞘氨醇激酶1(SphK1)和S1P裂解酶(SPL)分别是调控S1P生成和降解的关键酶,S1P受体1(S1PR1)是心肌表达的唯一S1P受体,本课题拟在前期证实MI后心肌组织中SphK1-S1P-S1PR1和SPL表达均显著升高的基础上,进一步研究S1P信号在MI后心衰中的作用。 【方法】 (1)80只雄性C57BL/6J小鼠(8~10周)随机分为以下4组:假手术组、MI组、MI+FTY720组、MI+THI组。FTY720可降低SphK1和S1PR1表达,于术后24 h腹腔注射给药,3 mg/(kg·d),1次/d,持续4周;THI是SPL抑制剂,于术后24 h 饮水饲喂,25 mg/L,2次/d,持续4周。以上各组分别于4周后行以下检测:①超声心动图,②心脏切片Masson-trichrome染色,③心肌组织S1P含量,④心肌组织SphK1、S1PR1、SPL、p-p65NF-κB/p65NF-κB、pSTAT3/STAT3的蛋白表达,⑤胎儿基因ANP、BNP和α-SMA的mRNA水平,⑥胶原蛋白Iα1、Iα2和IIIα1的mRNA水平。(2)分离培养SD乳鼠(1~2 d)心肌细胞,分别采用0、1.0 和10 mmol/L的S1P处理24 h,检测SPL、p-p65NF-κB/p65NF-κB的蛋白水平和TNF-α、IL-6、MCP-1和MMP2的mRNA水平。 【结果】 (1)与MI组相比,MI+FTY720组小鼠心肌组织中SphK1-S1P-S1PR1表达下降、NF-κB-STAT3活性下降、心脏重构显著减轻、心脏功能显著改善[左心室射血分数:MI+FTY720组(43.5±3.0)% vs MI组(32.4±2.7)%,P<0.05];与MI组相比,MI+THI组小鼠SphK1-S1P-S1PR1表达升高、NF-κB-STAT3活性增高、心脏重构显著加重、心脏功能显著下降[左心室射血分数:MI+THI组(25.4±2.3)% vs. MI组(32.4±2.7)%,P<0.05]。(2)在心肌细胞中,S1P处理24 h可剂量依赖性增加TNF-α、IL-6、MCP-1和MMP2的mRNA水平,并增加SPL的蛋白和mRNA水平。 【结论】 (1)MI后心肌组织中SphK1-S1P-S1PR1通过NF-κB-STAT3炎症信号促进心脏重构和心衰;(2)SPL在S1P的诱导下表达升高,通过降解S1P减轻MI后心脏重构和心衰。本研究首次揭示了病理性S1P信号参与MI心脏结构和功能的不良改变,为延缓缺血性心衰进展提供了新的潜在干预靶点。 |
| 关键词: 心肌梗死 心脏重构 心力衰竭 1-磷酸鞘氨醇 |
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