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| 【立论依据】 人体自身清除Aβ主要是通过中枢清除和外周清除两种方式,中枢清除Aβ的方式主要是通过一些受体或者转运蛋白等介导Aβ进入小胶质细胞、星形胶质细胞或者神经元进行降解,或通过脑血管中的受体介导Aβ由脑内泵到外周血液循环进行清除等。外周清除Aβ主要通过外周血循环中一些蛋白对中枢的Aβ起到“漏槽效应”。体内Aβ的清除与低密度脂蛋白受体(LDLR)和低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)有关,人为改变其表达可能是潜在的治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的新途径。 【设计思路】 在外周血中Aβ与可溶性LRP1结合形成的复合物随血循环到达肝脏清除, 促进Aβ从中枢到外周的转运并有效地防止了游离的Aβ再次进入中枢,故肝脏中的LRP1介导着Aβ的全身系统性清除。LDLR在Aβ清除的过程中也发挥了重要的作用,在LDLR缺陷的APP转基因小鼠大脑Aβ的沉积显著性增加;而在LDLR高表达的APP转基因小鼠大脑Aβ的沉积显著减少;另外转基因小鼠中LDLR表达升高两倍足以使脑内Aβ减少50%以上。这些证据提示调控Aβ清除相关受体或蛋白的表达可能对AD起到疾病修饰的作用。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)属于茶多酚,是绿茶中的主要活性成分之一。我们假设EGCG等多酚类物质对外周Aβ清除有效,并探究LDLR和LRP1的表达是否受多酚物质的影响,同时探究外周清除途径中多酚类物质对肝细胞摄取Aβ的影响。若多酚类物质能够提高LDLR或LRP1的表达水平,诱导Aβ自身清除,则提示多酚类物质在AD治疗中存在潜在的应用前景,LDLR或LRP1也将是有效的促进Aβ清除的人为干预途径。 【实验内容】 (1)EGCG对肝细胞LDLR和LRP1的mRNA和蛋白质表达水平的影响;(2)EGCG对肝细胞Aβ摄取和清除的影响:①高内涵定量检测对Aβ摄取的影响;②ELISA检测对Aβ清除的影响。 【材料】 98%EGCG,Chang liver细胞,胎牛血清等。 【可行性】 通过观察经EGCG处理的细胞对Aβ的摄取从细胞水平来探究其作用,再从分子观察LDLR和LRP1的表达变化来探究EGCG对LDLR和LRP1自身清除途径的影响。理论上具有较好的可行性。 【创新性】 (1)选用中国历史悠久的绿茶当中的提取物EGCG,廉价易得,在中国具有广泛的应用前景。(2)选用多组织来源细胞,机制探究全面。 |
| 关键词: EGCG Aβ淀粉样蛋白 LDLR LRP1 AD |
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