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| 【立论依据】 神经退行性疾病发病率高,机制不清,仍缺乏有效的治疗策略和手段。目前研究发现:(1)在神经退行性疾病脑组织中均存在异常蛋白聚集物明显增多,它可引起氧化应激反应而损伤神经元和胶质细胞。(2)对少突胶质细胞及其形成的髓鞘的损伤早于神经元。(3)髓鞘上存在单羧酸盐转运体1(MCT1),其功能是向神经元轴突转运营养物质。(4)在超氧化物歧化酶1(SOD1)突变的肌萎缩侧索硬化症(ALS)模型小鼠中,髓鞘MCT1明显降低。据此,我们提出假说:在神经退行性疾病中,异常蛋白聚集物所致的氧化应激反应首先导致少突胶质细胞损伤,降低其MCT1表达和功能,进而影响少突胶质细胞向轴突的能量物质转运,最终引起神经元变性死亡。证实这一假说将为神经退行性疾病的防治提供新的途径和方法。 【设计思路】 以阿尔兹海默症(AD)模型小鼠为代表,比较其与正常对照小鼠相同发育阶段的MCT1表达情况,明确少突胶质细胞向轴突转运能量物质的变化特征;在此基础上,观察氧化应激反应与MCT1的关系,并进一步阐明MCT1的分子伴侣CD147等在其中的作用及其调控途径;结合动物行为学观察,从整体功能方面说明其效应。 【实验内容】 (1)正常对照小鼠和AD模型小鼠在相同发育阶段的MCT1表达情况(已完成部分实验)。(2)AD模型小鼠氧化应激反应水平与MCT1变化的关系及其调控途径。(3)行为学观察小鼠运动功能和精神神经症状的变化。 【材料】 PS1/APP双转基因AD小鼠、免疫荧光双标记和分子生物学等常规试剂、行为学检测设备等。 【可行性】 (1)理论方面:如前所述,现有研究证据已高度提示少突胶质细胞向轴突的能量物质转运可能是神经退行性疾病的始动因素。(2)实验方面:实验所需的设备、技术、试剂和动物等均为常规条件,本实验室均已具备。 【创新性】 少突胶质细胞的髓鞘包裹了神经元轴突表面积的99%,但其重要性一直未受重视。本项目正是从少突胶质细胞这一全新视角,探讨其向轴突转运能量物质功能的变化,以期阐明神经退行性疾病的病理学机制,为相关疾病的防治探索新的思路和途径。 |
| 关键词: 神经退行性疾病 少突胶质细胞 能量物质转运 氧化应激反应 AD MCT1 |
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