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| 【立论依据】 心脏冠状动脉阻塞,再灌注疗法,极易造成大量自由基产生、钙超载和心肌细胞凋亡等损害。减少心肌细胞再灌注后凋亡仍是治疗冠心病的首要任务。研究表明虎杖苷在缺血再灌注损伤中有增加NO含量,减少自由基损害、提高心功能的保护作用,但其具体机制不明。 RhoA/ROCK通路的激活是缺血再灌注损伤中参与细胞凋亡的机制之一。新近研究表明,生理状态下,血管紧张素受体Ⅱ2型(AT2R)可通过激活RhoA-Pser188抑制ROCK下游通路,达到保护细胞正常生理状态的作用。因此,我们提出,病理状态下,AT2R对ROCK通路的影响是什么?虎杖苷对心肌缺血再灌注(I/R)是否通过该通路起到保护作用?因此,该项目的研究为虎杖苷改善冠脉血流、提高心功能提供实验依据和理论基础。 【设计思路】 实验分为正常对照组,I/R组,单纯虎杖组和虎杖治疗组。通过观察不同时间节点:术后1 h、24 h和7 d,通过心动超声及各种生化检测,研究缺血再灌注机制,并在此基础之上,研究虎杖对缺血再灌注的保护机制。 【实验内容】 (1) 建立小鼠缺血再灌注(I/R)模型。(2) TTC和evans blue染色,并检测凋亡。(3) 留取血清检测cTnT。(4) 留取蛋白检测ROCK激酶活性、RhoA-Pser188、AT2R。(5) 检测血清和组织中NOS、iNOS 活性及 NO 含量。 【材料】 C57小鼠24只,小动物超声仪,小动物心电图测量仪和各种生化检测仪器。 【可行性】 深圳大学机能平台具备所有小动物心功能检测和生化指标检测仪器。 【创新性】 本项目首次提出虎杖苷通过AT2R磷酸化RhoA-Pser188位点,从而抑制ROCK-心肌细胞凋亡通路,深入阐明虎杖苷保护缺血再灌注损伤机制。本项目首次在整体动物模型基础上,研究中药单体虎杖苷对心脏缺血-再灌注的治疗作用,摸索治疗的最佳浓度和作用的时间窗,具有很好的新药开发和临床应用前景。其次,本项目围绕虎杖苷改善冠脉血流,从分子、细胞、组织及整体水平等多个层次对其作用机制展开深入的研究,有较大的基础理论价值。 |
| 关键词: 虎杖苷 冠状动脉 缺血再灌注 |
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